Cada tres segundos alguien muere de sepsis en el mundo

6.08. Infecciones por Enterococcus

Curso “Optimización del tratamiento antibiótico”

6.8. Infecciones por Enterococcus

Bibliografía recomendada


1.     Cercenado E. Enterococcus: resistencias fenotípicas y genotípicas y epidemiología en España. Enf Inf Microbiol Clin 2011 29(Supl 5): 59-65.
2.     Fernández-Hidalgo N, Almirante B, Gavaldà J, et al. Ampicillin plus ceftriaxone is as effective as ampicillin plus gentamicin for treating Enterococcus faecalis infective endocarditis. Clin Infect Dis 2013; 56: 1261-1268.
3.     Solla DJ. Effectiveness of ampicillin plus ceftriaxone compared to  ampicillin plus gentamicin for treating Enterococcus faecalis infective endocarditis: a noninferiority question not yet properly investigated. Clin Infect Dis 2013; 57: 768.

4.     Munita JM, Arias CA, Murray BE. Enterococcus faecalis Infective Endocarditis: Is It Time to Abandon Aminoglycosides? Clin Infect Dis 2013; 56 (9): 1269-1272.


Introducción

Tienen un papel etiológico bien definido en infecciones nosocomiales como las urinarias. bacteriemia, endocarditis, intra-abdominales, e infecciones relacionadas con prótesis articulares. Más incierto en algunas infecciones polimicrobianas (ej.: infecciones de úlceras).

Los factores de riesgo no están bien caracterizados en el sentido de poder diferenciarlos de los factores predisponentes a otros microorganismos de difícil tratamiento; es un desencadenante conocido el tratamiento previo con antibióticos de amplio espectro, sobre todo cefalosporinas y quinolonas. Otros comunes a otros patógenos “nosocomiales” son la estancia hospitalaria prolongada, la inmunosupresión, y la comorbilidad grave.

La mayoría de las infecciones se deben a las especies E. faecalis, seguido a distancia  por E. faecium. Existen numerosas especies, como E. durans, E. gallinarum, E. casseliflavus, E. hirae o E. avium, capaces de producir infección en humanos, pero poco incidentes.

Son resistentes intrínsecamente a numerosos antibióticos, incluyendo los betalactámicos. También exhiben mecanismo de tolerancia. Y por último más allá de la intrínseca poseen la capacidad de adquirir resistencia, generalmente de alto nivel, a prácticamente cualquier antibiótico a medida que se han introducido y previsiblemente puede suceder con toda nueva molécula.

Esta resistencia es de alto nivel a la mayoría de las cefalosporinas, las penicilinas semisintéticas, el cotrimoxazol o las fluorquinolonas. Con clindamicina y aminoglucósidos expresan de forma natural resistencia de bajo nivel. Además de esta dificultad terapéutica “natural” es un problema la resistencia adquirida fundamentalmente en el caso de E. faecium, donde la multirresistencia es frecuente.

Son bacterias tolerantes a la acción bactericida de los antibióticos que actúan sobre la pared (betalactámicos y glucopéptidos), de forma que con las concentraciones habitualmente alcanzadas en clínica serán sólo inhibidas. Para eliminar con seguridad la población bacteriana son necesarios niveles muy superiores a la CMI. Esta tolerancia es la justificación para la combinación de betalactámico y aminoglucósido, que es sinérgica.

La mayoría de los aislamientos de E. faecalis en nuestro país, aún teniendo de forma natural menor sensibilidad, son sensibles a amino y ureidopenicilinas: ampicilina –la más activa de todas-, seguida por penicilina, piperacilina y amoxicilina. Los carbapenémicos poseen escasa actividad intrínseca (salvo imipenem y doripenem frente a E. faecalis, no frente a E. faecium).

La resistencia de alto nivel de E. faecium a betalactámicos en España es elevada (aunque menor que en el global europeo), superior al 60%, y con tendencia al alza, siendo a menudo resistencia de alto nivel no tratable con las dosis máximas de cualquier betalactámico, incluyendo carbapenémicos.

En Madrid no se han comunicado tasas de resistencia destacables a estreptomicina. A gentamicina son inferiores al 25%, teniendo siempre en cuenta que ningún aminoglucósido tiene actividad bactericida en monoterapia por la mencionada resistencia natural. La resistencia a estreptomicina no es cruzada con la resistencia a gentamicina, tobramicina y amikacina. La resistencia de alto nivel es más frecuente en E. faecalis (variable según las series, hasta cerca de 50%).

En nuestro país la resistencia de E. faecium a glucopéptidos por fortuna es un fenómeno raro, inferior al 3%) aunque hay complejos clonales de alto riesgo que ocasionalmente causan brotes.

La resistencia a linezolid es poco frecuente, aunque se ha descrito algún caso de emergencia de resistencia durante tratamientos prolongados, igual que ha sucedido con daptomicina.

E. gallinarum y E. casseliflavus son resistentes intrínsecamente a vancomicina.

Tratamiento. Principales consideraciones

·       Son microorganismos de difícil tratamiento: incluso las cepas “sensibles” por antibiograma exhiben resistencia intrínseca y tolerancia a numerosos antibióticos. Requieren dosis elevadas de betalactámicos. El esquema terapéutico debe diseñarse cuidadosamente en infecciones graves o de difícil acceso
·       Su cualidad de “comensal” puede dificultar el establecer su papel en algunas infecciones
·       El tratamiento de elección de los enterococos sensibles a ella sigue siendo ampicilina

Infecciones graves


·       Las infecciones graves por E. faecalis sensible a ampicilina y sin resistencia de alto nivel a aminoglucósidos deben tratarse con esta combinación. El beneficio de la adición del aminoglucósido en algunas infecciones es controvertido, pero una estrategia razonable es añadir el aminoglucósido en toda infección grave (no sólo en bacteriemia en las que se requiere actividad bactericida), al menos los 3-5 primeros días, prolongándolo al menos durante las dos primeras semanas en endocarditis.
·       Las cepas de E. faecalis sensibles a ampicilina y con alto nivel de resistencia a aminoglucósidos no deben tratarse con gentamicina o estreptomicina ya que se pierde la sinergia con ampicilina y por lo tanto no aporta beneficio. En su lugar las opciones de primera línea a individualizar en cada paciente son:
o   Ampicilina más ceftriaxona o cefotaxima.
o   Ampicilina más imipenem ± vancomicina.
o   Ampicilina más ciprofloxacino
o   Ampicilina más daptomicina a altas dosis (8 a 12 mg/kg/día).
o   Pueden considerarse fármacos más modernos solos o en combinación sin incluir ampicilina (ej.: daptomicina más fosfomicina, daptomicina más tigeciclina), pero no han demostrado superioridad a los regímenes con ampicilina. No deben emplearse de forma rutinaria por esto y por el riesgo de inducción rápida de resistencias. Deben reservarse para casos seleccionados.
·       Investigación reciente sugiere que la combinación de ampicilina con otros betalactámicos podría ser tan eficaz como la combinación de ampicilina y aminoglucósido. Puede que en breve los aminoglucósidos sean reemplazados como primera alternativa. Pero la evidencia es aún escasa y los trabajos tienen sus problemas metodológicos.
·       E. faecalis resistente a vancomicina es raro en España. Y generalmente estas cepas permanecen sensibles a ampicilina.
·       No hay evidencia (ausencia de estudios) de que ampicilina en perfusión continua sea mejor que en administración intermitente.
·       Se recomienda testar la existencia de penicilinasa en aislados de endocarditis. Es muy raro este mecanismo de resistencia en este patógeno pero es relevante en infecciones graves y tratamientos prolongados. Estas cepas continúan siendo sensibles si a la penicilina se asocia un inhibidor de betalactamasas (amoxicilina-clavulánico o piperacilina-tazobactam). Si no hay resistencia de alto nivel, se asocia el aminoglucósido.
·       A la hora de la secuenciación (en infecciones distintas a endocarditis o del sistema nervioso central) tener en cuenta la reducida biodisponibilidad de la ampicilina oral y su intervalo de administración. Considerar si es preferible optar por otro antibiótico o mantener el tratamiento parenteral.
·       La adición de rifampicina a daptomicina podría revertir la resistencia a daptomicina pero no hay datos clínicos para hacer recomendaciones generales. Sí debe considerarse en casos seleccionados. En casos complejos también puede valorarse la adición de rifampicina a ampicilina y aminoglucósido así como a otros regímenes. Rifampicina se considerará siempre en las infecciones protésicas y relacionadas con otros dispositivos
·       Una cepa “sensible” in vitro a cotrimoxazol con frecuencia resulta resistente in vivo por la capacidad de los enterococos de captar folato del entorno
·       Los aminoglucósidos no deben utilizarse en monoterapia dada la dificultad habitual para obtener concentraciones suficientes para resultar bactericidas en estos microorganismos que exhiben sensibilidad disminuida de forma nativa. Las infecciones urinarias no complicadas pueden ser una excepción pero generalmente hay mejores opciones
·       El tratamiento de elección una vez aislada una especie E. faecium y hasta obtención de antibiograma en nuestra área es vancomicina. Alternativas a considerar en pacientes con deterioro de la función renal son daptomicina, linezolid (a tener en cuenta la incertidumbre en bacteriemia). En infecciones asociadas a material protésico puede ser preferible utilizar uno de estos últimos
·       Una vez se dispone del antibiotipo de E. faecium, en infecciones graves:
o   Si la cepa es tratable con ampicilina (CMI £ 64 mcg/ml) lo cual es raro en nuestra área, y no hay resistencia de alto nivel a aminoglucósido el tratamiento de elección es ampicilina a altas dosis (hasta 30 gramos diarios) y gentamicina o estreptomicina
o   Si la cepa tiene CMI £ 64 mcg/ml a ampicilina pero hay resistencia de alto nivel a aminoglucósidos, puede optarse por:
§  Vancomicina
§  Ampicilina más daptomicina a altas dosis
§  Ampicilina más imipenem (si la CMI es baja)
o   Si la cepa es resistente a ampicilina y no hay resistencia de alto nivel a aminoglucósidos, la opción de elección suele ser vancomicina. En caso de no poderse usar vancomicina considerar:
§  Linezolid más otro antibiótico: ampicilina, tigeciclina, ciprofloxacino doxiciclina/rifampicina. Ampicilina puede usarse aun siendo resistente el aislado, para los otros antibióticos se necesita que la cepa sea sensible
§  Daptomicina a altas dosis más aminoglucósido más otro antibiótico (los mencionados en el punto anterior)
§  En endocarditis daptomicina a altas dosis combinada con fosfomicina o con aminoglucósido (y todos ellos con rifampicina si asienta sobre prótesis o dispositivo) probablemente es preferible a las pautas con glucopéptido
§  En infecciones del sistema nervioso central, linezolid probablemente es preferible a las pautas con glucopéptido
o   Si la cepa es resistente a ampicilina y hay resistencia de alto nivel a los aminoglucósidos, las opciones son equiparables a las del párrafo previo: pero no se usará el aminoglucósido
·       Si el aislado es sensible a ampicilina no debe utilizarse vancomicina en tratamiento dirigido tanto en términos de beneficio para el paciente individual como epidemiológico.
·       Se han documentado casos de bacteriemia de brecha durante el tratamiento con linezolid, atribuyéndose a dosis subóptimas. En infecciones graves es preferible monitorizar niveles plasmáticos. Algunos autores recomiendan considerar el uso de linezolid en perfusión continua en estos casos y cuando no se pueden medir concentraciones séricas.
·       A tener en cuenta que E. gallinarum y E. flavescens son resistentes a vancomicina y sensibles a teicoplanina, linezolid y daptomicina
·       Tigeciclina siempre debe reservarse a casos intratables con otros antibióticos, que son extraordinarios en nuestra área de influencia y en cualquier caso no debería ser primera elección en bacteriemia u otros procesos en que se requiera una acción rápidamente bactericida
·       Es fundamental proceder a la retirada del material extraño colonizado para asegurar la resolución

Infecciones moderadas o leves


·       Valorar individualmente cada caso. La monoterapia con los principales agentes (ampicilina, vancomicina/teicoplanina, linezolid, daptomicina) puede ser suficiente, pero dependerá de localización, CMI y características del paciente.
·       En infecciones urinarias no complicadas (cistitis simple) puede ser suficiente con fosfomicina o nitrofurantoína (si la cepa es sensible). En estos casos podría utilizarse incluso ampicilina o amoxicilina incluso siendo las cepas resistentes aunque hay que valorar cada caso individualmente. También podría ser útil –y sólo en este tipo de infección por lo mencionado sobre el folato- el cotrimoxazol (si es sensible in vitro).

Implicaciones en optimización
·       El principal factor de riesgo para padecer estas infecciones, por los efectos deletéreos en la microbiota intestinal, es el haber recibido tratamiento antimicrobiano previo. Esto es sobre todo constante con el uso previo de cefalosporinas sobre todo las de amplio espectro (tercera y cuarta generación y muy especialmente ceftriaxona por su excreción biliar), más aún si se asocia un anaerobicida, o el uso previo de carbapenémicos.

·       El uso de antimicrobianos de amplio espectro además del efecto en el paciente concreto que ve aumentado su riesgo de infecciones enterocócicas respecto a la población general tiene un impacto importante en la ecología global. La diversificación, evitando el uso indiscriminado de una misma familia de antimicrobianos, debe tenerse en cuenta a diario cuando se planifican los tratamientos antibióticos empíricos de nuestros pacientes. El desescalado y la interrupción a tiempo de los tratamientos son fundamentales a la hora de disminuir la presión antibiótica.

1 comentario:

  1. Buenas tardes.
    El consumo prolongado de Cefixima 200mg como antibiótico preventivo en infecciones urinarias de repetición,puede desencadenar infecciones de stretoccocos feacalis ?

    Saludos.
    Gracias....

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