Cada tres segundos alguien muere de sepsis en el mundo

6.06. Infecciones por Staphylococcus aureus

Curso “Optimización del tratamiento antibiótico”

6.6. Infecciones por Staphylococcus aureus


Bibliografía recomendada

·      Association between vancomycin minimum inhibitory concentration and mortality among patients with Staphylococcus aureus bloodstream infections: a systematic review and meta-analysis. Kalil AC, Van Schooneveld TC, Fey PD, Rupp ME. JAMA 2014; 312(15): 1552-1564. [Resumen] [Comentario en REMI]
·      Vancomycin therapeutic guidelines: a summary of consensus recommendations from the infectious diseases Society of America, the American Society of Health-System Pharmacists, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Rybak MJ, Lomaestro BM, Rotschafer JC, Moellering RC, Craig WA, Billeter M, Dalovisio JR, Levine DP. Clin Infect Dis 2009; 49(3): 325-327. [PubMed] [Texto completo]

Importancia de las infecciones por S. aureus


Staphylococcus aureus (SA) es un coco Gram positivo extraordinariamente patógeno que produce infección en cualquier localización. Además de los mecanismos de virulencia propiamente piogénicos y su facilidad para causar bacteriemia y metástasis sépticas, produce cuadros en los que el factor patógeno principal es la producción de toxinas.

Alrededor del 20% de la población sana es portador persistente de S. aureus. Otros muchos lo son de forma intermitente. La colonización por SA resistente a meticilina (SARM) en la comunidad es mucho menos frecuente. Sin embargo en los últimos años hemos asistido a un aumento en la prevalencia de estas cepas, si bien su perfil de sensibilidad a menudo es distinto al del “SARM hospitalario” siendo con menor frecuencia aislados multiresistentes. También hay diferencias en el perfil de infecciones; por ejemplo la bacteriemia comunitaria por SARM es infrecuente, mientras que en los últimos años han aumentado las infecciones de partes blandas y neumonías comunitarias por estas cepas resistentes a meticilina.

La existencia de un contacto con el entorno sanitario cada vez mayor hace que en ocasiones sea fácil discernir qué casos de infección son realmente comunitarios.

S. aureus es el segundo o tercer patógeno (por delante o siguiendo respectivamente a los estafilococos coagulasa negativa) en importancia en las bacteriemias nosocomiales o relacionadas con los cuidados sanitarios de nuestro hospital. Se asocian a uso de dispositivos intravasculares, cirugía o hemodiálisis. Hasta un 10% de las bacteriemias relacionadas con catéter se seguirán de endocarditis infecciosa. Alrededor del 30% de las bacteriemias originan implantes metastásicos.

Las bacteriemias comunitarias suelen relacionarse con infecciones de partes blandas y osteoarticulares o con endocarditis.

Es el segundo patógeno en importancia en las infecciones respiratorias hospitalarias, por detrás de P. aeruginosa.

Tratamiento


El tratamiento empírico correcto de las infecciones graves en que se considera la posibilidad de S. aureus requiere:

1.     Evaluar la existencia de factores de riesgo de SARM o la colonización previa, en los que estaría indicada su cobertura antibiótica empírica
2.     Conocer la epidemiología local (de cada área geográfica y hospital), para seleccionar el tratamiento empírico con más probabilidad de resultar efectivo
3.     El foco sospechado
4.     La existencia o no de materiales extraños u otra fuente de biofilm y la posibilidad o no de erradicar los mismos
5.     Considerar los antibióticos recibidos previamente por el paciente
6.     Considerar si debe o no tratarse en biterapia (existencia de prótesis, sospecha de SARM, etc.)
7.     Toma de muestras (hemocultivos y cultivos de los focos sospechosos de infección), para poder ajustar el tratamiento según los resultados obtenidos

En determinadas infecciones, como las asociadas a prótesis articulares puede ser recomendable añadir un segundo antiestafilocócico con buena actividad antibiofilm. En determinadas infecciones graves y de difícil erradicación (ej. endocarditis) por S. aureus la biterapia con fármacos sinérgicos o al menos no antagónicos debe considerarse al menos en los primeros días de tratamiento.

En infecciones complejas, refractarias o por cepas multiresistentes deben considerarse pautas o combinaciones no ortodoxas (dosis altas, asociaciones que inlcluyan fosfomicina, rifampicina, etc.). En estos casos es recomendable consultar con expertos.

La resistencia a la meticilina es un viejo problema. La primera descripción fue inmediata a la introducción de este antibiótico, que venía a solucionar el problema de las penicilinasas. Desde entonces el ascenso de las resistencias ha sido imparable. No obstante, desde hace unos pocos años parece que esta tendencia se ha estabilizado. La prevalencia de SARM es muy variable entre países (desde un 2% a más de un 70%) e incluso entre regiones de un mismo país, por lo que es fundamental manejar datos propios.

SARM no es sólo un patógeno hospitalario. Desde hace tiempo sabemos que tiene un papel importante en la infecciones comunitarias, si bien el perfil epidemiológico, clínico y de sensibilidad de estas cepas comunitarias es diferente. El SARM comunitario no se asocia con factores de riesgo. Las cepas comunitarias son sensibles a numerosos antimicrobianos con mayor frecuencia que las hospitalarias y pueden producir leucocidina, implicada en la producción de infecciones necrosantes de partes blandas y pulmonares.

En nuestra área las diferencias en el perfil de sensibilidad entre el S. aureus hospitalario y el comunitario no obstante no son dramáticas (tabla 1).




Tabla I. Porcentaje de aislamientos sensibles a antibióticos de S. aureus


OX
LEV
G
E
CL
SXT
RIF
VCN
LNZ
DAP
FOS
NF
AF
MUP
Hospital
69
64
92
62
82
96
99
99*
100
100
94
92
97
89


OXA
LEV
G
E
CL
SXT
RIF
AF
MUP
Comunidad
78
73
93
72
85
98
99
96
91

SARM: 22% de todos los S. aureus comuniarios, 31% de los S. aureus aislados en el hospital. SARM con sensibilidad disminuida a vancomicina: 66%

Betalactámicos


Cloxacilina continúa siendo sin duda el tratamiento de elección en la inmensa mayoría de infecciones por S. aureus sensible a la meticilina u oxacilina (SASM, SAOS). Como alternativas pueden utilizarse: amoxicilina/clavulánico o cefalosporinas de primera generación y otros betalactámicos (como la propia penicilina si la cepa no es productora de penicilinas, aunque esto no es frecuente).

En la endoftalmitis puede ser preferible emplear linezolid además de antibióticos locales.

En infecciones protésicas suelen preferirse antibióticos con mayor actividad antibiofilm en combinación (ej. daptomicina más rifampicina). No obstante el tratamiento es aún controvertido.

Glucopéptidos


Los glucopéptidos tienen menor y más lenta actividad bactericida que los beta-lactámicos. A pesar de ello y de que el porcentaje de fracasos con vancomicina no es desdeñable siguen siendo fármacos de primera elección en las infecciones por SARM. Las alternativas son pocas y aunque con mejores perfiles preclínicos y buenos resultados en series de casos la evidencia de calidad que sustente la mejoría en los desenlaces clínicos es escasa o ausente salvo para algunas infecciones concretas.

No deben anteponerse nunca a cloxacilina para el tratamiento de SAOS salvo en casos especiales (ej, pacientes alérgicos).

En nuestro hospital no hay resistencia de SARM a vancomicina, aunque sí una muy elevada frecuencia de cepas con sensibilidad disminuida. En los últimos años este fenómeno de la elevación de las CMI (dentro del rango de sensibilidad) de vancomicina para SARM ha generado una importante controversia, que no está resuelta. Su significación clínica real aún está por definir. Algunos estudios y metanaálisis (que incluyen poblaciones heterogéneas) sugieren que estas CMI más elevadas pueden asociarse a fracaso y aumento de mortalidad. Sin embargo, otros autores no han encontrado esta asociación. Un reciente metanálisis de mayor calidad metodológica que los previos no encuentran diferencia alguna en mortalidad en pacientes con bacteriemia (incluso en endocarditis) por SARM y CMI elevada (>1,5 mg/L) a vancomicina respecto a aquellos con CMI bajas, tratados con vancomicina. Aún es pronto para despejar la incertidumbre, pero no hay evidencia para recomendar rutinariamente utilizar un antibiótico alternativo a vancomicina para tratar SARM con CMI £ 2 mg/L en los pacientes con bacteriemia
Al iniciar tratamiento con vancomicina, debe valorarse una dosis de carga de 25 a 30 mg/kg y monitorizarse la concentración en valle por ser el mejor predictor de efectividad (al menos en bacteriemia y endocarditis), ajustando la dosis para alcanzar niveles en valle de 15 a 20 mcg/ml.

La combinación de vancomicina y aminoglucósidos resulta sinérgica pero no hay evidencia de beneficio clínico y sí de un mayor riesgo de toxicidad renal.

Daptomicina


Daptomicina es un lipopéptido con actividad bactericida elevada, pero dependiente de dosis. Aprobada en infecciones de partes blandas, bacteriemia y endocarditis derecha, su uso se ha ido expandiendo a otras indicaciones. Aún está por determinar cuál es la dosis más idónea en las infrecciones graves. Las dosis inicialmente (con el lanzamiento de la molécula) recomendadas son insuficientes para alcanzar niveles tisulares superiores a la CMI, pudiendo inducir la persistencia de S. aureus (las llamadas células no cultivables de S. aureus), sobre todo cuando media la existencia de biofilm. Por ello hemos pasado de recomendar las dosis iniciales de 4 mg/kg a indicar un mínimo de 6 mg/kg/día, y para determinadas infecciones se proponen dosis de 10 o más mg/kg/día.

Se recomienda considerar añadir rifampicina en infecciones asociadas a prótesis. Contraindicada en infecciones pulmonares o en bacteriemias/sepsis sin foco aclarado cuando el respiratorio sea uno de los orígenes posibles.  Se han descrito mutantes con sensibilidad disminuida y lo que es más preocupante, se ha descrito correlación entre la sensibilidad disminuida a vancomicina y a daptomicina.

Linezolid


Oxazolidinona que ha demostrado excelente actividad en infecciones de partes blandas y neumonía. Es precisamente la neumonía la única infección donde hay alguna evidencia de que puede resulta superior a vancomicina. A considerar especialmente cuando median cepas toxigénicas (ej. TSST-1) o productoras de leucocidina.

A pesar de ser bacteriostática y no ser de primera elección por tanto en bacteriemia y endocarditis, hay experiencias en uso compasivo (endocarditis por bacterias multiresistentes incluyendo SARM y osteomielitis) donde se han obtenido buenos resultados clínicos.

A considerar la potencial toxicidad en tratamientos prolongados (neuropatía, anemia, trombocitopenia, acidosis láctica).

Quinolonas, Cotrimoxazol, clindamicina, tigeciclina


En nuestra área las quinolonas (levofloxacino, ciprofloxacino) no son buena opción en tratamiento empírico. En tratamiento dirigido pueden ser una alternativa útil. En infecciones por SARM en general, salvo las leves y/o superficiales, no se utilizarán en monoterapia, y siempre hay que valorar la CMI del aislado porque aun resultando sensible puede que las dosis que se precisen estén en el límite de la toxicidad.

En nuestra área la clindamicina sigue siendo buena opción frente a SARM en muchos pacientes con infecciones de partes blandas, sobre todo en las que median toxinas. No obstante hay que tener en cuenta que en tratamientos prolongados la existencia de fenotipos de resistencia MLSb pueden ser limitantes (tenemos entre un 28 y un 38% de resistencia a macrólidos), por lo que es necesario conocer este dato. En los pacientes más graves, hasta conocer antibiograma puede ser más seguro el tratamiento con linezolid.

Trimetoprim/sulfametoxazol es una opción actualmente en nuestra área, ya que la resistencia es inferior al 5% y ha permanecido estable en los 3 años precedentes. En las infecciones más graves, necrosantes o con sepsis crítica, o cuando no sea fácilmente discernible si está implicado S. pyogenes o SARM o ambos, linezolid suele ser mejor opción hasta disponer de antibiograma

Bibliografía

  

1.     Barrufet MP, Vendrell E, Force L, et al. Prevalence and risk factors for meticillin-resistant Staphylococcus aureus in an acute care hospital and long-term care facilities located in the same geographic area. Rev Esp Quimioter 2014; 27(3): 190-195 [PubMed]  [PDF]

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3.     Eckmann C, Lawson W, Nathwani D, et al. Antibiotic treatment patterns across Europe in patients with complicated skin and soft-tissue infections due to meticillin-resistant Staphylococcus aureus: a plea for implementation of early switch and early discharge criteria. Int J Antimicrob Agents 2014; 44(1): 56-64. [PubMed] [PDF]
4.     Gasch O, Camoez M, Domínguez MA, et al.. Predictive factors for early mortality among patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteraemia.  J Antimicrob Chemother 2013; 68(6): 1423-1430. [PubMed]  [PDF]
5.     Methicillin-resistant Staphylococcus aureus vancomycin susceptibility testing: methodology correlations, temporal trends and clonal patterns. van Hal SJ, Barbagiannakos T, Jones M, Wehrhahn MC, Mercer J, Chen D, Paterson DL, Gosbell IB. J Antimicrob Chemother 2011; 66(10): 2284-2287. [PubMed]
6.     Linezolid in Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Nosocomial Pneumonia: A Randomized, Controlled Study. Wunderink RG, Niederman MS, Kollef MH, Shorr AF, Kunkel MJ, Baruch A, McGee WT, Reisman A, Chastre J. Clin Infect Dis 2012. [PubMed]
7.     S. aureus. Artículos comentados en Revista Electrónica de Medicina Intensiva REMI



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