Cada tres segundos alguien muere de sepsis en el mundo

4.08. Diagnóstico y tratamiento de la endocarditis

Curso “Optimización del tratamiento antibiótico”

4.8. Diagnóstico y tratamiento de la endocarditis


Bibliografía recomendada

1.     Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009): the Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) and the International Society of Chemotherapy (ISC) for Infection and Cancer. Habib G, Hoen B, Tornos P, et al. Eur Heart J 2009; 30:2369. [PDF]

2.     ACC/AHA 2008 guideline update on valvular heart disease: focused update on infective endocarditis: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: endorsed by the Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. Nishimura RA, Carabello BA, Faxon DP, et al. Circulation 2008; 118:887. [PDF]

Introducción


La endocarditis infecciosa (EI) en los últimos años ha cambiado su apariencia. Ha ido aumentando la incidencia de casos asociados a cuidados de la salud (ACS). Con ello, la forma de instauración y la etiología se han modificado, predominando actualmente las formas agudas y prevaleciendo S. aureus sobre los estreptococos orales (estos siguen siendo los principales agentes etiológicos en las formas comunitarias aunque también en éstas ha aumentado la incidencia de S. aureus). Lo que no ha variado es el pronóstico sombrío ya que aún conlleva una elevada mortalidad.

Consideraciones generales


·      Más del 25% de los casos de EI son asociadas a cuidados sanitarios o nosocomiales
·      En la mitad de los pacientes no hay cardiopatía previa
·      Las mencionadas variaciones epidemiológicas y etiológicas pueden conllevar distintos perfiles clínicos que hacen difícil su diagnóstico. Es importante mantener un alto grado de sospecha, realizar una historia clínica meticulosa y una exhaustiva investigación de antecedentes epidemiológicos, así como una exploración física completa
·      Los criterios diagnósticos modificados de Duke continúan vigentes, aunque pueden resultar inespecíficos en pacientes con bacteriemia y enfermedad cardiaca de base.
·      Las manifestaciones atípicas no son infrecuentes y hacen que el diagnóstico se retrase. Por ejemplo: hasta el 15% de los pacientes no tienen fiebre; hasta en el 10% de los casos los hemocultivos son negativos; hasta el 25% de los enfermos no tienen inicialmente lesiones cardiacas identificables
·      Si no se trata del primer episodio, debe diferenciarse si se trata de una recaída o una reinfección
·      En todos los pacientes con bacteriemia por S. aureus o candidemia debe investigarse activamente la posibilidad de EI

Investigación microbiológica


·      Hemocultivos. Al menos tres sets antes del inicio de la antibioticoterapia (se aceptan dos tandas de hemocultivos, pero algunos estudios han encontrado que el reducir el número de hemocultivos deja sin detectar un porcentaje considerable de bacteriemias). En pacientes en tratamiento antibiótico se recomienda extraer mayor número de sets para aumentar la rentabilidad. En las formas agudas y/o graves este muestreo no debe hacer demorar el tratamiento más de una hora. En las subagudas sin datos de gravedad el inicio del tratamiento puede diferirse hasta garantizar que se ha obtenido diagnóstico microbiológico. Los hemocultivos deben extraerse por venopunciones distintas en cualquier momento (no dependiente de la temperatura ya que la bacteriemia en la EI suele ser continua), y si el paciente no está grave y requiere tratamiento inmediato las extracciones se realizarán preferiblemente separadas 30 a 60 minutos en el tiempo. La interpretación de los aislamientos de potenciales contaminantes (Bacillus spp, Staphylococcus coagulasa negativa, P. acnes, etc.) puede ser difícil; la verosimilitud de la bacteriemia aumenta cuando un mismo aislado crece en varios frascos o en la mayoría de las extracciones.
·      Serologías. Pueden identificar algunos casos de EI con cultivo negativo. Coxiella burnetii, Bartonella spp, Brucella spp, Legionella spp, Chlamydophila spp.
·      Técnicas de PCR para identificación de hongos y bacterias en EI con cultivo negativo. Aunque aplicable también a muestras de suero, su principal indicación es el estudio de tejido valvular explantado en pacientes con EI y cultivo negativo. Las PCR específicas de patógeno son más sensibles que las de amplio espectro.
·      Técnicas de cultivo especiales: lisis centrifigación (mayor riesgo de contaminación) para hongos y otros patógenos de difícil aislamiento. Shell vial (en laboratorios especializados) para aislamiento de Brucella, Coxiella, Bartonella, T. Whipplei. Ambos métodos en centros de referencia y no rutinarios.

Otras pruebas


·      Analítica con perfil de sepsis
·      Complemento, inmunocomplejos, factor reumatoide (criterio diagnóstico menor), serología luética (en ocasiones falsamente positiva en pacientes con EI), proteinograma, crioglobulinas
·      Otras pruebas para evaluación de diagnósticos alternativos, como endocarditis marántica: ANA +/- ENA, batería de síndrome antifosfolípido (SAF), vasculitis, evaluación de neoplasias, etc.
·      Sistemático y sedimento urinarios
·      Radiografía de tórax
·      Electrocardiograma
·      Ecocardiograma. Si la sospecha clínica es baja el rendimiento incluso del abordaje transesofágico es bajo. En pacientes con sospecha al menos moderada y estudio transtorácico negativo, realizar transesofágico si: la sospecha clínica es alta (bacteriemia persistente, varios criterios menores, etc.); la bacteriemia está causada por un microorganismo causante habitual de endocarditis; el estudio transtorácico no fue de calidad técnica aceptable; valorar en candidemia de tratamiento demorado en el tiempo. Los pacientes con mala ventana ecocardiográgica, valvulopatía previa o portadores de válvulas protésicas preferiblemente deben ser valorados desde el principio por vía transesofágica. Si la sospecha clínica es alta, se recomienda repetir el estudio a los 7 días del primero que resultó negativo. Es recomendable no demorar la realización del primer ecocardiograma (intentar realizarlo en las primeras 24 horas desde la sospecha) 
·      TC o preferiblemente RM cerebral ante cualquier sospecha de embolismo cerebral. Si es factible se recomienda la realización precoz en todo paciente con sospecha de EI, ya que puede ayudar a confirmar casos que no han quedado definidos mediante el resto de criterios habituales
·      RM de columna en pacientes con síntomas sugerentes o compatibles con espondilodiscitis
·      Ecografía y/o TC abdominal en pacientes con síntomas sugerentes de complicaciones intra-abdominales, como absceso de psoas o infarto esplénico. Algunos autores recomiendan su realización incluso en ausencia de síntomas localizadores
·      Punción lumbar. Ante sospecha de implante meníngeo
·      En general microorganismos con gran capacidad patógena, como S. aureus, requieren una evaluación mediante pruebas de imagen más exhaustiva a la búsqueda de focos metastásicos aún paucisintomáticos
·      Funduscopia. Recomendada sobre todo ante sospecha o necesidad de descartar EI fúngica (ej. candidemia), de forma precoz (primeras 48 horas) ante la existencia de síntomas oftalmológicos y de forma demorada (la primera semana una vez iniciado el tratamiento o cuando la candidemia esté aparentemente controlada y la probabilidad de nueva diseminación ocular sea baja) en caso de ausencia de síntomas. En pacientes neutropénicos puede no ser evidente la afectación ocular hasta que se recupere la neutropenia, por lo que se recomienda realizar o repetir el fondo de ojo tras la recuperación de la neutropenia

Tratamiento


·      Será prolongado y siempre con fármacos bactericidas y por vía parenteral. Sólo en tratamientos de rescate refractarios a otras líneas o en tratamientos supresores indefinidos puede ser necesario considerar antibióticos bacteriostáticos o pautas heterodoxas, preferiblemente en combinación
·      Generalmente el tratamiento será en la mayor parte de los casos ya dirigido o al menos cuando ya tengamos alguna información microbiológica (como mínimo el Gram). No obstante algunos pacientes pueden presentarse con clínica de sepsis crítica/shock séptico sobre todo actualmente en que ha aumentado la incidencia de S. aureus. Estos enfermos sí demandan tratamiento urgente (una vez muestreados adecuadamente) cuando puede que ni siquiera se sospeche EI. Es importante mantener un índice de sospecha elevado para intentar detectar precozmente EI en pacientes con sepsis grave sin foco inicial aparente
·      Se recogen sólo las pautas más reconocidas como tratamiento estándar en la actualidad adaptadas a nuestro mapa microbiológico
·      La duración de tratamiento en EI de válvula nativa varía entre cuatro a seis semanas según la localización valvular, el patógeno y el tipo de paciente. En algunos casos seleccionados la duración puede ser menor (dos semanas). La aparición de complicaciones puede determinar duraciones mayores, e incluso tratamientos supresores a largo plazo en aquellos que no pueden ser operados
·      Si el tratamiento con vancomicina fracasa, el aislado en la bacteriemia de brecha debe ser testado a daptomicina y no sólo a vancomicina, ya que se ha descrito disminución de sensibilidad a daptomicina en aislados tratados previamente con vancomicina o con sensibilidad disminuida a la misma
·      La indicación quirúrgica debe valorarse cuidadosamente (con la concurrencia de Cardiología) desde el mismo momento del diagnóstico y diariamente hasta comprobación de evolución satisfactoria y garantía aceptable de posibilidad de erradicación. En las EI sobre válvula protésica esta consideración es aún más imperiosa, ya que en muchos casos sin el recambio valvular no es posible la curación

Tratamiento empírico


Válvula nativa
·      En nuestra área, la cobertura inicial cuando no hay datos de Microbiología, requiere la cobertura de S. aureus, incluyendo SARM, Streptococci del grupo viridans y Enterococci

o   Vancomicina 15-20 mg/kg/8-12 horas. Monitorización estrecha con concentraciones de vancomcina en valle antes de la cuarta dosis y posteriormente según proceda para obtener niveles en valle 15-20 mg/L más gentamicina 3 mg/kg/día (hasta descartar que se trate de enterococo)
o   Daptomicina > 6 mg/kg/día (recomendable 10 mg/kg/día). Mejor opción probablemente frente a SARM que vancomicina. Dudas sobre la cobertura enterocócica (30% de E. faecium es resistente en nuestra áerea, si bien no es una etiología frecuente)
o   Amoxicilina 200 mg/kg/día en 4-6 dosis, más gentamicina 3 mg/kg/día. Sólo si la forma de instauración sugiere más una etiología estreptocócica y no hay factores de riesgo o sospecha de SARM o E. faecium y el paciente no está grave (en sepsis crítica debe cubrirse siempre SARM en nuestro entorno). En la práctica muchos de los pacientes con endocarditis subaguda estreptocócica pueden tratarse una vez confirmada la etiología
·      Sospecha de etiología candidiásica
o   El tratamiento empírico (y el estándar definitivo salvo dato en antifungograma que lo desaconsje) es anfotericina B liposomal 5 mg/kg/24 horas intravenosa con flucitosina 25 mg/kg/6 horas intravenosa
o   Casi siempre requiere cirugía
Válvula protésica
·      El tratamiento empírico sólo se iniciará si el paciente está grave. Estas infecciones con frecuencia se deben a microorganismos indolentes que pueden requerir múltiples tandas de hemocultivos para recuperarse; en lo posible deben realizarse en ausencia de tratamiento antibiótico
·      La cobertura inicial en nuestro hospital podría incluir vancomicina o daptomicina más gentamicina (con o sin rifampicina) más cobertura adicional a la que ofrece el aminoglucósido frente a bacilos Gram negativos (ej. piperacilina/tazobactam)

Tratamiento dirigido


Válvula nativa

S. aureus sensible a meticilina -o oxacilina- (SASM, SAOS)

·      De elección: cloxacilina 2 g/4 horas intravenosa
·      Actualmente no se aconseja la prescripción rutinaria en EI izquierda de aminoglucósido, aunque haya sinergia con penicilinas y otros fármacos. Pese a un aclaramiento más rápido de la bacteriemia, no hay beneficios en los desenlaces clínicos relevantes y sí mayor riesgo de daño renal. Considerar por tanto en cada paciente concreto, siempre a dosis bajas y durante el menor tiempo posible (3 a 5 días). Sí es una opción aceptable en las endocarditis  derechas no complicadas
·      Duración: en endocarditis izquierda 4-6 semanas (puede ser necesario prolongarlo). En endocarditis derecha sin complicaciones puede ser suficiente con dos semanas si el tratamiento prescrito es una combinación sinérgica
·      En alérgicos a penicilina (confirmar siempre esta sospecha para evitar someter al paciente a tratamientos probablemente menos efectivos) :
a.     Vancomicina 15-20 mg/kg/8-12 horas ± rifampicina 300-600 mg/12 horas intravenoso u oral  (no hay evidencia de que rifampicina aporte beneficio en este grupo de pacientes)
b.     Daptomicina > 6 mg/kg/día (recomendable 10 mg/kg/día). Ha demostrado no inferioridad respecto al tratamiento estándar de la bacteriemia con o sin endocarditis derecha. Probablemente preferible sobre vancomicina cuando la CMI de VAN es > 2
c.     Cefazolina 2 g/8 horas, si puede descartarse con seguridad alergia concomitante a cefalosporinas
·      Endocarditis derecha no complicada. Individualizar:
a.     Cloxacilina más gentamicina (si hay sinergia), dos semanas (sólo si la evolución clínica sea rápidamente favorable)
b.     Cloxacilina, seis semanas
c.     En alérgicos: vancomicina seis semanas

S. aureus resistente a meticilina -o oxacilina- (SARM, SAOR)

·      Vancomicina a las dosis ya indicadas +/- rifampicina 600 mg/12-24 horas, seis semanas. Tener en cuenta que la introducción de rifampicina añade riesgo de toxicidad e interacciones sin que haya evidencia incontrovertible de que mejore el pronóstico. No debe añadirse gentamicina rutinariamente
·      Daptomicina > 6 mg/kg/día (recomendable 10 mg/kg/día) ha demostrado no inferioridad respecto al tratamiento estándar de la bacteriemia con o sin endocarditis derecha. Probablemente preferible sobre vancomicina cuando la CMI de VAN es > 2

Staphylococci coagulasa negativa

·      Tratamiento equiparable al de S. aureus, aunque teniendo en cuenta que la mayoría de los aislados son resistentes a cloxacilina. Deben tratarse como resistentes a meticilina hasta tener información concluyente
·      Más del 95% de las cepas son sensibles a vancomicina y el 100% lo son a daptomicina
·      Su cobertura empírica es obligada en pacientes con válvulas protésicas
·      S. lugdunensis está más cercano a S. aureus que al resto de coagulasa negativa en términos de patogenicidad

Streptococci

·      Penicilina G (2-3 MU/4 horas) o ceftriaxona 2 g/24 horas, asociado o no a gentamicina 3 mg/kg/día las dos primeras semanas (si no hay resistencia de alto nivel o contraindicación la combinación puede permitir acortar la duración del tratamiento. Valorar riesgo/beneficio).
·      En caso de sensibilidad disminuida a penicilina pero con CMI > 0,12 y £ 0,5 mg/L: penicilina G a dosis altas (4 MU/4 horas) o ceftriaxona 2 g diarios, asociado a gentamicina 3 mg/kg/día las dos primeras semanas
·      En aislados con CMI a penicilina > 0,5 mg/L o estreptococos con deficiencias nutricionales (Abiotrophia, Gemella y Granulicatella): penicilina G a dosis altas (4 MU/4 horas) o ceftriaxona 2 g/24 horas, asociado a gentamicina 3 mg/kg/día las dos primeras semanas
·      En alérgicos a betalactámicos valorar si es posible la desensibilización a las cefalosporinas de tercera generación. En caso contrario considerar vancomicina
·      La duración estándar son cuatro semanas (seis en válvula protésica)

Enterococci

·      Sensible a betalactámicos: ampicilina 2 g/4 horas asociada a gentamicina 1 mg/kg/8 horas o a estreptomicina 15 mg/kg/día (si hay resistencia de alto nivel a gentamicina pero no a estreptomicina)
·      Resistente a betalactámicos: vancomicina asociada a gentamicina o estreptomicina (si hay resistencia de alto nivel a gentamicina pero no a estreptomicina)
·      La resistencia de alto nivel a ambos aminoglucósidos: gentamicina (y por ende amikacina y tobramicina) y estreptomicina, determina que no sea posible la sinergia. En estos casos:
o   Prolongar 8 a 12 semanas la monoterapia con ampicilina o vancomicina
o   O preferiblemente tratar con ampicilina 2 g/4 horas más ceftriaxona 2 g/12 horas durante 6 semanas (aunque ceftriaxona no tiene actividad antienterocócica, la combinación resulta efectiva). En lugar de ceftriaxona puede añadirse imipenem 1 g/8 horas o daptomicina (> 6 mg/kg/día, recomendable 10 mg/kg/día)
·      La duración estándar son cuatro semanas (seis en válvula protésica)
·      La nefrotoxicidad puede ser limitante en el mantenimiento del aminoglucósido. En estos pacientes pueden plantearse otras opciones para las que aún no hay suficiente evidencia clínica (en lo posible debe consultarse con expertos). No obstante tratamientos tan cortos como dos semanas de aminoglucósido, han sido eficaces en alguna serie clínica pequeña
·      En nuestro medio de momento la resistencia de enterococo a vancomicina es afortunadamente inexistente o extraordinaria. En estos casos cabría considerar daptomicina a altas dosis (salvo que la cepa tenga CMI > 4) y probablemente en combinación (ej. fosfomicina o linezolid). Se recomienda consulta con experto
·      En casos de muy difícil tratamiento, considerar siempre el tratamiento quirúrgico aunque el paciente esté estable dada la dificultad de erradicación y el riesgo de recurrencia

Grupo HACEK

·      Aggregatibacter (aphrophilus, paraphrophilus, actinomycetemcomitans), Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae
·      Microorganismos que pueden formar parte de la flora orofaríngea normal y causan el 2 a 5% de las endocarditis con cultivo positivo
·      En centros donde no se emplean sistemas automáticos de detección de crecimiento en hemocultivos pueden requerirse periodos de incubación más prolongados (hasta 14-21 días) de lo habitual para recuperar estos microorganismos. Los sistemas automáticos actuales recuperan bien estos microorganismos “fastidiosos” en el periodo de incubación habitual de 5 días
·      Ceftriaxona o cefotaxima cuatro semanas ± gentamicina las dos primeras semanas. En pacientes con válvula protésica, prolongar el tratamiento seis semanas

Bacilos Gram negativos

Raramente son causa de endocarditis sobre válvula nativa. Empíricamente debe considerarse si el caso está o puede estar relacionado con los cuidados de la salud.
·      El tratamiento dirigido se adecuará a antibiograma, teniendo en cuenta como siempre que debe ser bactericida a dosis altas y parenteral
·      La EI por Pseudomonas aeruginosa en nuestro entorno debe ser tratada mediante una combinación de fármacos, al menos inicialmente. No hay evidencia de que la combinación sea superior a la monoterapia incluso en infecciones graves, pero dada la elevada proporción de resistencias debe comenzarse con biterapia, en concreto una penicilina antipseudomónica (si es activa) y aminoglucósido. En nuestro hospital la mejor opción inicial hasta disponer del antibiograma dada la elevada resistencia de P. aeruginosa a carbapenémicos, es a día de hoy piperacilina/tazobactam más amikacina. En alérgicos a betalactámicos de forma empírica en nuestro hospital puede optarse por colistina +/- meropenem (si Alergología lo estima posible)

Endocarditis con cultivo negativo

·      Es fundamental intentar optimizar el diagnóstico
o   Si la situación del paciente permite hacerlo con seguridad y el muestreo microbiano previo fue deficiente a ciencia cierta, dejar un tiempo de blanqueo temporal sin antimicrobianos y muestrear de nuevo
o   Realizar las serologías reseñadas anteriormente e intentar el diagnóstico mediante métodos moleculares
o   Descartar causas no infecciosas
·      El tratamiento empírico hasta obtención de más información, debe ser de amplio espectro con cobertura de Gram positivos y Gram negativos hasta poder dirigirlo
·      En caso de mala evolución plantear cirugía lo más precozmente posible

Válvula protésica

Staphylococci (S. aureus y Staphylococci coagulasa negativa)

·      A diferencia de la que asienta sobre válvula nativa, se recomienda tratamiento en combinación, independientemente de la sensibilidad o no a la meticilina. Esta combinación debe incluir idealmente tres fármacos si es posible, y al menos dos.
o   Sensibles a meticilina:
§  Cloxacilina 2 g/4 horas 6-8 semanas más gentamicina 3 mg/kg/día las 2 primeras semanas más rifampicina 600 mg/12-24 horas 6-8 semanas
§  Alternativas a aminoglucósidos cuando no se considere apropiado su uso y si el aislado es sensible:
·      Daptomicina > 6 mg/kg/día (recomendable 10 mg/kg/día)
·      Levofloxacino 500 mg/12 horas
·      Linezolid o cotrimoxazol si no hay otra opción
o   Resistentes a meticilina
§  Vancomicina 15-20 mg/kg/8-12 horas 6-8 semanas más gentamicina 3 mg/kg/día las 2 primeras semanas más rifampicina 600 mg/12-24 horas 6-8 semanas
§  Daptomicina > 6 mg/kg/día (recomendable 10 mg/kg/día) 6-8 semanas más gentamicina 3 mg/kg/día las 2 primeras semanas más rifampicina 600 mg/12-24 horas 6-8 semanas. Si no puede utilizarse gentamicina, considerar en su lugar fosfomicina

Streptococci, Enterococci, HACEK, otros bacilos Gram negativos

·      Ver sobre válvula nativa

Candida

·      Ver sobre válvula nativa. Considerar siempre cirugía que suele ser imprescindible para la curación. Tras la cirugía y aun siendo exitosa suele requerirse tratamiento supresor prolongado e incluso en algunos pacientes tratamiento supresor

Bibliografía


3.     Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009): the Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) and the International Society of Chemotherapy (ISC) for Infection and Cancer. Habib G, Hoen B, Tornos P, et al. Eur Heart J 2009; 30:2369. [PDF]

4.     ACC/AHA 2008 guideline update on valvular heart disease: focused update on infective endocarditis: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: endorsed by the Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. Nishimura RA, Carabello BA, Faxon DP, et al. Circulation 2008; 118:887. [PDF]
5.     Preeminence of Staphylococcus aureus in Infective Endocarditis: A 1-Year Population-Based Survey. Selton-Suty C, Célard M, Le Moing V, et al. Clin Infect Dis 2012; 54(9): 1230-1239 [PDF]
6.     Neurologic Complications in Infective Endocarditis: Identification, Management, and Impact on Cardiac Surgery. Morris NA, Matiello M, Lyons JL, Samuels MA. Neurohospitalist 2014; 4(4): 213-222.
7.     Infective endocarditis epidemiology over five decades: a systematic review. Slipczuk L, Codolosa JN, DAvila CD, et al. PLoS One 2013 Dec 9; 8(12): e82665. doi: 10.1371/journal.pone.0082665. eCollection 2013. [Texto completo]
8.     Update on blood culture-negative endocarditis. Tattevin P. Watt G, Revest M, et al. Med Mal Infect (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.medmal.2014.11.003 [Texto completo]
9.     Association between vancomycin minimum inhibitory concentration and mortality among patients with Staphylococcus aureus bloodstream infections: a systematic review and meta-analysis. Kalil AC, Van Schooneveld TC, Fey PD, Rupp ME. JAMA 2014; 312(15): 1552-1564. [Resumen]
10.  Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, et al. Clin Infect Dis 2011; 52: e18-e55. [PDF]
11.  High rate of decreasing daptomycin susceptibility during the treatment of persistent Staphylococcus aureus bacteremia. Sharma M, Riederer K, Chase P, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008; 27: 433-437.
12.  Vancomycin therapeutic guidelines: a summary of consensus recommendations from the infectious diseases Society of America, the American Society of Health-System Pharmacists, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Rybak MJ, Lomaestro BM, Rotschafer JC, Moellering RC, Craig WA, Billeter M, Dalovisio JR, Levine DP. Clin Infect Dis 2009; 49(3): 325-327. [PubMed] [Texto completo]

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14.  The New Strategy in Infective Endocarditis: Early Surgery Based on Early Diagnosis: Are We Too Late, When Early Surgery is Best? Erbel RA. Circulation 2014; Dec 5. pii: CIRCULATIONAHA.114.013872.


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