Cada tres segundos alguien muere de sepsis en el mundo

4.05. Diagnóstico y tratamiento de las candidemias

Curso “Optimización del tratamiento antibiótico”

4.5. Diagnóstico y tratamiento de las candidemias


Índice de contenidos


1. Introducción
2. Consideraciones generales
3. Tratamiento inicial de la candidemia
4. Tratamiento definitivo de la candidemia
    4.1. Ajuste
    4.2. Duración
    4.3. Focos metastásicos
    4.4. Dosificación de antifúngicos en la candidemia
5. Tratamiento antifúngico empírico en el paciente crítico
6. Tratamiento antifúngico empírico en el paciente neutropénico con fiebre
7. Comentarios
8. Valoración sistemática y seguimiento del paciente con candidemia
    8.1. Hemocultivos
    8.2. Ecocardiograma
    8.3. Fondo de ojo
9. Bibliografía



1. Introducción


La candidemia es infrecuente, pero presenta una elevada morbimortalidad y los costes asociados de la hospitalización y del tratamiento son muy elevados. En los últimos años se han publicado varias guías de práctica clínica con recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de la candidemia, tanto en pacientes neutropénicos como no neutropénicos, pero estas recomendaciones en algunos casos son contradictorias entre sí y se basan en niveles insuficientes de evidencia.
Las guías de práctica clínica formulan recomendaciones generales que deben adaptarse a las circunstancias de cada hospital y área sanitaria particular. Hay unanimidad en que los protocolos de tratamiento de las enfermedades infecciosas deben guiarse por los datos epidemiológicos locales (microorganismos causantes de las infecciones y su sensibilidad a antibióticos), que no siempre coinciden con las recomendaciones de las guías.
En las candidemias la mayoría de las guías de práctica clínica, incluso las más recientes, formulan recomendaciones para el tratamiento antifúngico en base a los factores de riesgo de las distintas especies de Candida y su sensibilidad general a los distintos antifúngicos, sin considerar que en la actualidad se dispone de los resultados del antifungograma en las primeras 48-72 horas desde la detección de la funguemia, lo que permite dirigir el tratamiento definitivo.
Por los anteriores motivos, el Equipo Multidisciplinar de Sepsis del Hospital Universitario Infanta Leonor ha revisado todas las candidemias habidas en los hospitales de Vallecas entre 2011 y 2013, a fin de conocer las especies aisladas y su sensibilidad a antifúngicos. Con esta información, el Grupo para la Optimización del Tratamiento Antibiótico ha elaborado este protocolo de tratamiento de las candidemias para los hospitales Infanta Leonor y Virgen de la Torre.

2. Consideraciones generales


·       La candidemia tiene una mortalidad del 20-50%, dependiendo del estado del huesped. El inicio precoz del tratamiento antifúngico correcto y el tratamiento precoz del foco de origen son los factores modificables más importantes para aumentar la supervivencia.
·       La candidemia es la forma más común de candidiasis invasiva. Puede originarse a partir de la infección de un catéter intravascular o de otros órganos, y puede extenderse a focos distantes (coriorretinitis, endocarditis).
·       El hallazgo de Candida en un hemocultivo nunca se debe considerar un contaminante.
·       En presencia de candidemia se recomienda la retirada de los catéteres venosos centrales. Sin embargo, esta medida es discutible en pacientes con neutropenia post-quimioterapia y catéteres de larga duración, en que el origen de la funguemia suele ser el tracto gastrointestinal.
·       La candidemia siempre se debe tratar, no es suficiente con retirar el catéter sospechoso de ser el origen de la infección.
·       Los tres principales grupos de antifúngicos útiles para el tratamiento de las candidemias son: azoles (fluconazol, voriconazol), polienos (anfotericina B liposomal) y equinocandinas (caspofungina, anidulafungina, micafungina).
·       El tratamiento definitivo depende de los resultados del antifungograma, disponible habitualmente a las 48-72 horas de detectarse la funguemia; cuando la especie aislada es sensible a los tres grupos de antifúngicos, por consideraciones de eficacia, tolerancia, ecología y coste el orden de prioridad es: emplear preferentemente azoles (baratos, disponibles por vía oral y bien tolerados), en segundo lugar candinas (caros y bien tolerados) y por último anfotericina B liposomal (caro y con mayor toxicidad en tratamientos prolongados).
·       Sin embargo, para el tratamiento inicial (sin conocer la especie y el antifungograma) el orden se invierte (ver más abajo), por la mayor cobertura de la anfotericina B liposomal y la menor cobertura de caspofungina frente a C. parapsilosis y de fluconazol frente a C. glabrata, C. krusei y C. tropicalis. El voriconazol presenta un perfil de sensibilidad muy similar al de fluconazol.
·       La elección del tratamiento antifúngico inicial se basa en los datos locales de prevalencia de las distintas especies de Candida y su sensibilidad a los antifúngicos disponibles. Los datos de los hospitales de Vallecas se detallan en las tablas I y II, y se basan en los 67 episodios de candidemia detectados en los hospitales Infanta Leonor y Virgen de la Torre entre 2011 y 2013, con una mortalidad hospitalaria del 42%.

Tabla I. Especies de Candida causantes de candidemia



%
C. albicans
51
C. parapsilosis
25
C. tropicalis
10
C. glabrata
9
C. krusei
3
C. guilliermondi
1

Tabla II. Sensibilidad a antifúngicos en la candidemia, global y por especies*



Fluconazol
Voriconazol
Anfotericina B liposomal
Caspofungina
C. albicans
85%
85%
100%
100%
C. parapsilosis
100%
94%
94%
65%
C. tropicalis
29%
29%
100%
100%
C. glabrata
0%
40%
100%
100%
C. krusei
0%
0%
100%
100%
C. guilliermondi
100%
100%
100%
0%
GLOBAL
74%
76%
99%
89%
* (Código de colores: verde: sensibilidad > 90%; amarillo: sensibilidad 80-90%, rojo: sensibilidad < 80%)

De los anteriores datos se desprende que el antifúngico de elección para el tratamiento inicial (una vez conocida la existencia de funguemia/candidemia pero antes de conocer la especie aislada y su antifungograma) es la anfotericina B liposomal. El desescalamiento a fluconazol o caspofungina se puede llevar a cabo en las 48-72 horas siguientes, una vez disponible la información microbiológica, completada la evaluación clínica y conocida la evolución clínica inicial.

Proceso de diagnóstico y tratamiento (figura 1)

1.     Detección de funguemia (nota de Microbiología en Selene, interconsulta del equipo de sepsis): inicio inmediato de tratamiento con anfotericina B liposomal, retirada de catéteres venosos centrales, evaluación del origen de la funguemia y de posibles focos metastásicos (fondo de ojo, ecocardiograma)
2.     Identificación de la especie de Candida (24-48 horas) y resultados del antifungograma (48-72 horas): reevaluación clínica, ajuste del tratamiento
3.     Para evaluar la respuesta al tratamiento y programar su duración se deben obtener hemocultivos de control cada 48 horas hasta su negativización
candidemia

3. Tratamiento inicial de la candidemia


      Una vez conocida la existencia de funguemia (posible candidemia) se inicia el tratamiento inmediatamente con anfotericina B liposomal: 3-5 mg/kg cada 24 horas, intravenoso.
      Tratamiento del foco: retirada de catéteres venosos centrales (y cultivo de la punta del catéter). En el caso de catéteres implantados de larga duración en pacientes con neutropenia post-quimioterapia se puede optar por mantener el catéter y repetir los hemocultivos (a través del catéter y de sangre periférica) cada 24 horas, y retirarlo si persiste la candidemia. No está clara la utilidad de los tiempos diferenciales en el diagnóstico de candidemia relacionada con catéter (positividad más precoz en los hemocultivos extraídos a través del catéter que en los de sangre periférica).
      Evaluación de focos distantes: en todos los casos se procederá a evaluación oftalmológica y ecocardiográfica. A considerar también la existencia de afectación hepatoesplénica mediante ecografía y/o tomografía computerizada.

4. Tratamiento definitivo de la candidemia


4.1. Ajuste

·       Sustituir la anfotericina B por fluconazol una vez conocidos los resultados del antifungograma, si el paciente está estable y la Candida es sensible a fluconazol. El fluconazol se puede administrar por vía oral tan pronto como el paciente tolere esta vía de administración.
·       Si la Candida es resistente a fluconazol y sensible a caspofungina se puede cambiar la anfotericina B liposomal por caspofungina, que presenta menor toxicidad. En la actualidad no se recomienda el uso de otras equinocandinas (anidulafungina, micafungina), mientras no se disponga de antifungograma para las mismas.

4.2. Duración

·       El tratamiento se prolonga durante 14 días desde el primer hemocultivo negativo, aunque la duración debe ser mayor en caso de foco secundario (endoftalmitis, endocarditis, etc.). En los pacientes neutropénicos se requiere además que la neutropenia haya desaparecido antes de suspender el tratamiento (más de 500 neutrófilos, con cifras estables o en aumento).

4.3. Focos metastásicos

·       El tratamiento inicial recomendado habitualmente en la endocarditis y la endoftalmitis por Candida es la asociación de anfotericina B liposomal con 5-fluorcitosina. En estos casos se recomienda la interconsulta al equipo de enfermedades infecciosas de Medicina Interna.

4.4. Dosificación de antifúngicos en la candidemia

·       Fluconazol iv: carga 800 mg (12 mg/kg); luego 400 mg (6 mg/kg) / 24 horas
·       Fluconazol oral: 400 mg (6 mg/kg) / 24 horas
·       Voriconazol iv: primer día 6 mg/kg iv / 12 horas; luego 3 mg/kg iv / 12 horas
·       Voriconazol oral: primer día 400 mg / 12 horas; luego 200 mg / 12 horas
·       Anfotericina B liposomal iv: 3-5 mg/kg iv / 24 horas
·       Caspofungina iv: primer día 70 mg; luego 50 mg iv / 24 horas
·       Anidulafungina iv: primer día 200 mg; luego 100 mg iv / 24 horas
·       Micafungina iv: 100 mg iv / 24 horas
·       5-Fluorcitosina: 25 mg/kg / 6 horas, oral o intravenoso

5. Tratamiento antifúngico empírico en el paciente crítico


Muy pocas veces indicado. Considerar cuando se cumplen todos los siguientes:
1.     Persistencia de fiebre y/o marcadores inflamatorios a pesar del tratamiento antibiótico correcto en un paciente con
2.     Sepsis grave (disfunción de órganos secundaria a la sepsis)
3.     Existencia de factores de riesgo de candidiasis invasiva (el riesgo es mayor cuanto mayor sea el número de factores): nutrición parenteral, cirugía gastrointestinal, antibioterapia prolongada de amplio espectro, neutropenia
4.     Marcadores serológicos positivos de candidiasis invasiva y/o aislamiento de Candida en múltiples sitios no estériles

6. Tratamiento antifúngico empírico en el paciente neutropénico con fiebre


Pocas veces indicado. Considerar cuando se cumplen todos los siguientes:
1.     Fiebre persistente o recurrente tras cuatro a siete días de cobertura antibiótica de amplio espectro (Gram positivos y Gram negativos), sin causa diagnosticada
2.     Pacientes neutropénicos con una duración estimada de la neutropenia mayor de siete días

7. Comentarios


El presente protocolo presenta pautas generales de actuación, y no detalla las múltiples circunstancias particulares que se producen en la práctica clínica diaria. Son aspectos fundamentales en el manejo del paciente con candidemia la investigación y el tratamiento del foco de origen y de los posibles focos metastásicos, los hemocultivos de control, la duración del tratamiento, el paso a medicación antifúngica oral, la valoración de las posibles interacciones farmacológicas (especialmente de los azoles) y otros aspectos que hacen que el manejo óptimo del paciente con candidemia sea complejo. Por este motivo, se recomienda realizar en todos los casos interconsulta al Equipo Multidisciplinar de Sepsis (interconsulta sepsis Medicina Interna o Medicina Intensiva), o al Equipo de Infecciosas de Medicina Interna.

8. Valoración sistemática y seguimiento del paciente con candidemia

8.1. Hemocultivos


·       Ante la sospecha de candidemia se recomienda la extracción de dos o tres hemocultivos de diferentes sitios, siendo de elección la venopunción periférica, sin intervalo de tiempo entre las extracciones. Si el paciente es portador de un catéter venoso central, sea de corta o larga duración, se tomará también un hemocultivo de cada una de sus luces.
·       Si existe alta sospecha de candidemia en un paciente con sepsis grave de causa no filiada, se repetirá la extracción de hemocultivos cada 24-48 horas.
·       En el paciente con candidemia demostrada se deben realizar hemocultivos de control después de iniciar el tratamiento, cada 48 horas hasta su negativización, para decidir la duración del tratamiento y evaluar la posible existencia de focos persistentes de candidemia.
·       Si los hemocultivos de control son persistentemente positivos se deben buscar focos de origen persistentes o metastásicos.

8.2. Ecocardiograma


·       La endocarditis por Candida es infrecuente en pacientes con candidemia, pero su diagnóstico precoz es muy importante. En los pacientes inestables o con sepsis grave o cuando existe alta sospecha clínica, la evaluación ecocardiográfica se debe realizar en las primeras 48 horas de la detección de la candidemia. En los demás casos se realizará en la primera semana.
·       La exploración básica es la ecocardiografía transtorácica, que puede mostrar las vegetaciones.
·       Si el ecocardiograma transtorácico es negativo y hay alto grado de sospecha, se debe realizar ecocardiograma transesofágico (ETE), que es más sensible.
·       Una ETE negativa tampoco descarta endocarditis, por lo que si la sospecha clínica es elevada, debe repetirse transcurridos los 7-10 días.
·       La endocarditis por Candida es casi siempre indicación quirúrgica.

8.3. Fondo de ojo


·       En los pacientes con síntomas oculares (pérdida de visión) o incapaces de manifestar dichos síntomas, la evaluación oftalmológica se realizará en las primeras 48 horas de la detección de candidemia
·       En los pacientes asintomáticos se recomienda realizar la evaluación oftalmológica la primera semana una vez iniciado el tratamiento o cuando la candidemia esté aparentemente controlada y la probabilidad de nueva diseminación ocular sea baja
·       En pacientes neutropénicos puede no ser evidente la afectación ocular hasta que se recupere la neutropenia, por lo que se recomienda realizar o repetir el fondo de ojo tras la recuperación de la neutropenia
·       Si existe afectación ocular debe tenerse en cuenta la mala penetración de las equinocandinas, que no alcanzan concentraciones terapéuticas adecuadas en el vítreo. Las opciones terapéuticas son la anfotericina B liposomal, sola o asociada a 5-fluorocitosina, y el voriconazol.

9. Bibliografía


1.     Candidaemia in the non-neutropenic patient: a critique of the guidelines. Deshpande A, Gaur S, Bal AM. Int J Antimicrob Agents 2013; 42(4): 294-300. 
2.     Proyecto EPICO: formulación de unas recomendaciones educativas con metodología DELPHI para pacientes adultos críticos no neutropénicos y con candidiasis inasivas. Rev iberoam Micol 2013; 30(3s1): 135-149.
3.     Uptodate (acceso junio 2014; versión actualizada en marzo de 2014)
4.     Clinical practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Alison GFridfeld et al. Clin Infect Dis 2011; 52 (4): e56-e93.
5.     Clinical Practice Guidelines for the Management of Candidiasis: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America.  Pappas PG et al. Clin Infect Dis 2009; 48: 503-535.
6.     National Comprehensive Cancer Network. NCCN guidelines Version 1.2013. Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections.
7.     ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: adults with haematological malignancies and after haematopoietic stem cell transplantation (HCT). Ullmann AJ. Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl. 7): 53-67.
8.     ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: non-neutropenic patients. Clin Microbiol Infect 2012; 18 Suppl 7: 19-37.
9.     ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: Diagnostic Procedures. Clin Microbiol Infect 2012; 18 Suppl 7: 9-18.


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